Résumé analytique : Les troubles de la mélanogénèse, l'hyperpigmentation, les taches de vieillesse, ainsi que certaines formes de cancer de la peau sont associés à une surproduction de mélanine dans les couches basales de la peau. La production de mélanine est catalysée dans les premières étapes de la voie biochimique par l'enzyme tyrosinase (EC.1.14.18.1), qui permet l'oxydation enzymatique de l'acide aminé tyrosine en dopa-quinone. Pour tout cela et en raison de sa large distribution à l'échelle phylogénétique, cette enzyme a suscité l'intérêt de la communauté scientifique internationale dans la recherche d'inhibiteurs puissants qui rendent possible son utilisation dans l'industrie alimentaire comme additif alimentaire pour retarder son processus de décomposition. , comme c'est le cas des légumes et des vins, dans l'industrie pharmaceutique pour les maladies de la peau, dans l'industrie cosmétique comme agent dépigmentant de la peau et dans l'industrie agrochimique comme moyen alternatif de lutte efficace contre les insectes nuisibles aux cultures. .
Cependant, les composés actuellement disponibles, tant pour des applications thérapeutiques-cosmétiques qu'industrielles, manquent d'un bon profil pharmacocinétique/toxicologique et/ou présentent des problèmes d'efficacité. Compte tenu de tous ces facteurs, on peut conclure que l'accélération de la découverte de nouveaux inhibiteurs de la tyrosinase (IT) et leur introduction sur le marché ont un impact important sur la communauté nationale/internationale. Cependant, la découverte de tels composés actifs peut être un processus financièrement risqué et scientifiquement complexe. L'utilisation de techniques informatiques (DRY) de conception «rationnelle» constitue un outil utile pour réduire les coûts et diminuer le temps de recherche nécessaire pour atteindre les objectifs proposés, augmentant la possibilité de succès dans la découverte de nouveaux chémotypes (nouvelles bases de squelettes chimiques, connus comme ensemencement). C'est pourquoi, dans la présente enquête, nous avons l'intention de combiner des techniques de calcul à l'efficacité prouvée avec d'autres qui sont développées dans la recherche elle-même afin que, une fois que de nouvelles "têtes de série (composés leaders)" actives contre l'enzyme tyrosinase aient été identifiées, effectuer la conception biosilico de nouveaux agents plus puissants et moins toxiques. Ces composés seront synthétisés/obtenus et évalués expérimentalement (WET). Par conséquent, la présente étude vise à découvrir (sélectionner/identifier ou concevoir/optimiser) de nouvelles familles de composés chimiques à action marquée contre l'enzyme tyrosinase qui ont une utilité potentielle dans les industries médico-pharmaceutiques, agrochimiques et cosmétiques. De plus, tous les aspects théoriques découverts/développés au cours de cette recherche seront mis en œuvre informatiquement, générant un logiciel libre multiplateforme qui permettra l'automatisation du processus de découverte de cet important type de composé (nouveau système expert).
Objectif général : Obtenir de nouveaux modèles mathématiques (filtres ADME/Tox, similarité moléculaire, QSAR, amarrage moléculaire, analyse des falaises d'activité et des systèmes chimiques) et proposer une stratégie de criblage informatique plus complète qui rend l'identification des TI puissants plus efficace grâce à une base de données virtuelle criblage (et/ou conception de novo) et qui permet de réaliser des tests biochimiques (Enzymatiques) et in vitro des composés les plus prometteurs de manière plus rationnelle.
Objectifs spécifiques
- Effectuez une recherche intensive qui permet d'élargir la base de données de classification (Ensemble de composés chimiques) en incluant des composés qui ont été signalés expérimentalement comme étant actifs contre l'enzyme tyrosinase et d'autres inactifs, puis créez-en un autre pour estimer la puissance des nouveaux TI à partir de données quantitatives. informations sur l'activité.
- Développer des modèles QSAR en utilisant des techniques d'apprentissage automatique pour estimer le passage des molécules membranaires biologiques, par exemple, BBB (CNS), peau, etc.
- Obtenez des modèles QSAR qui permettent d'estimer l'impact environnemental des substances découvertes à l'aide de paramètres terrestres, aéroportés et aquatiques.
- Étendre et généraliser théoriquement les indices QuBILs-MAS à l'aide de multi-métriques 2D (formes algébriques N-linéaires) et de nouveaux opérateurs d'agrégation, ainsi que mettre en œuvre leur utilisation dans la plateforme TOMOCOMD-CARDD.
- Générez des modèles de recherche de similarité moléculaire multi-références à l'aide d'opérateurs d'agrégation généralisés et de différentes représentations moléculaires, en implémentant par calcul les meilleures configurations permettant de cibler les bibliothèques chimiques.
- Obtenir des modèles mathématiques QSAR, en utilisant les descripteurs moléculaires TOMOCOMD-CARDD (méthode QuBILs-MAS étendue et généralisée ainsi que QuBILs-MIDAS) et diverses techniques statistiques, d'apprentissage automatique et d'intelligence artificielle disponibles dans WEKA, qui permettent de classer les inhibiteurs de la tyrosinase et d'estimer la puissance de les composés actifs.
- Obtenir des systèmes assemblés (méta-classificateurs de différents types, p.
Établissements participants :
USFQ, UC, PUCESE, UEA, IKIAM.
Intervenants :
Directeur du projet Yovani Marrero.
- Yovani Marrero
- Maria Elena Hunt
- César Garcia
- Xavier Quinonez
- Dagoberto Acosta
- Karel Dieguez
- Roldan Torres
Budget alloué : $59880
Etat du projet : Signature des accords.
