Resumo executivo: Distúrbios na melanogênese, hiperpigmentação, manchas senis, bem como algumas formas de câncer de pele estão associados à superprodução de melanina nas camadas basais da pele. A produção de melanina é catalisada nas primeiras etapas da via bioquímica pela enzima tirosinase (EC.1.14.18.1), que possibilita a oxidação enzimática do aminoácido tirosina a dopa-quinona. Por tudo isso e por sua ampla distribuição na escala filogenética, essa enzima tem despertado o interesse da comunidade científica internacional na busca por potentes inibidores que viabilizem seu uso na indústria alimentícia como aditivo alimentar para retardar seu processo de decomposição. , como é o caso dos vegetais e vinhos, na indústria farmacêutica para doenças de pele, na indústria cosmética como agente despigmentante da pele e na indústria agroquímica como meio alternativo para o controlo eficaz de insetos nocivos às culturas.
No entanto, os compostos atualmente disponíveis, tanto para aplicações terapêutico-cosméticas como industriais, carecem de um bom perfil farmacocinético/toxicológico e/ou apresentam problemas de eficácia. Considerando todos esses fatores, pode-se concluir que o aumento da velocidade na descoberta de novos inibidores de tirosinase (ITs), e sua introdução no mercado, tem grande impacto na comunidade nacional/internacional. No entanto, a descoberta de tais compostos ativos pode ser um processo financeiramente arriscado e cientificamente complexo. A utilização de técnicas computacionais (DRY) de design 'racional' constitui uma ferramenta útil para reduzir custos e diminuir o tempo de pesquisa necessário para obter os objetivos propostos, aumentando a possibilidade de sucesso na descoberta de novos quimiotipos (novas bases de esqueletos químicos, bases conhecidas como semeadura). É por isso que na presente investigação pretendemos combinar técnicas computacionais de eficácia comprovada com outras que são desenvolvidas na própria pesquisa para que, uma vez identificadas novas "cabeças de série (compostos líderes)" ativas contra a enzima tirosinase, realizar o design biosilico de novos agentes mais potentes e menos tóxicos. Estes compostos serão sintetizados/obtidos e avaliados experimentalmente (WET). Portanto, a presente investigação visa descobrir (selecionar/identificar ou projetar/otimizar) novas famílias de compostos químicos com ação marcada contra a enzima tirosinase que tenham potencial utilidade nas indústrias médico-farmacêutica, agroquímica e cosmética. Além disso, todos os aspectos teóricos que forem descobertos/desenvolvidos durante esta pesquisa serão implementados computacionalmente, gerando um software livre multiplataforma que permitirá a automatização do processo de descoberta deste importante tipo de composto (novo sistema especialista).
Objetivo Geral: Obter novos modelos matemáticos (Filtros ADME/Tox, Similaridade Molecular, QSAR, Docking Molecular, Análise de Penhascos de Atividade e Sistemas Químicos) e propor uma estratégia de triagem computacional mais completa que torne mais eficaz a identificação de ITs poderosos por meio de banco de dados virtual triagem (e/ou de novo design) e que permite realizar testes bioquímicos (enzimáticos) e in vitro dos compostos mais promissores de forma mais racional.
Objetivos específicos
- Realize uma pesquisa intensiva que permita ampliar o banco de dados de classificação (conjunto de compostos químicos) incluindo compostos que foram relatados experimentalmente como ativos contra a enzima tirosinase e outros inativos, depois crie outro para estimar o poder de novos ITs a partir de dados quantitativos informações sobre a atividade.
- Desenvolva modelos QSAR usando técnicas de aprendizado de máquina para estimar a passagem de moléculas de membrana biológica, por exemplo, BBB (CNS), Pele, etc.
- Obtenha modelos QSAR que permitem estimar o impacto ambiental de substâncias descobertas usando endpoints terrestres, aéreos e aquáticos.
- Estenda e generalize teoricamente os índices QuBILs-MAS usando multimétricas 2D (formas algébricas N-lineares) e novos operadores de agregação, bem como implemente seu uso na plataforma TOMOCOMD-CARDD.
- Gerar modelos de busca de similaridade molecular multi-referência usando operadores de agregação generalizados e diferentes representações moleculares, implementando computacionalmente as melhores configurações que permitem focalizar bibliotecas químicas.
- Obtenha modelos matemáticos QSAR, usando descritores moleculares TOMOCOMD-CARDD (Extended and generalized QuBILs-MAS Method, bem como QuBILs-MIDAS) e várias técnicas estatísticas, de aprendizado de máquina e inteligência artificial disponíveis no WEKA, que permitem classificar inibidores de tirosinase e estimar a potência de os compostos ativos.
- Obtenha sistemas montados (metaclassificadores de diferentes tipos, por exemplo, seleção, fusão, treinados, etc.) de triagem virtual que permitem a identificação/descoberta de TIs poderosos de forma mais precisa do que usando modelos individuais.
Instituições participantes:
USFQ, UC, PUCSE, UEA, IKIAM.
Participantes:
Diretor do projeto Yovani Marrero.
- Yovani Marrero
- maria elena caça
- César Garcia
- Xavier Quinonez
- Dagoberto Acosta
- Karel Dieguez
- Roldan Torres
Orçamento premiado: $59880
Situação do projeto: Assinatura de convênios.
