Sumário Executivo: Uma das mais fortes linhas de pesquisa desenvolvidas em nosso laboratório foca na busca de novas moléculas que apresentem atividade biológica. Entre os diferentes compostos que estamos estudando estão os bispirazol-5-onas, que demonstraram atividade contra promastigotas de Leishmania mexicana e boa atividade antioxidante in vitro.
Essas moléculas podem ser utilizadas como produto inicial para a obtenção de bis(espiro-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona) ciclopropanos, que são heterociclos que possuem um espirociclopropano em sua estrutura. Moléculas que incorporam um anel com essas características têm recebido atenção considerável, pois exibem uma ampla gama de atividades biológicas, como antibióticos, antitumorais, antivirais, inibidores de enzimas, entre outros. Uma análise estrutural dos princípios ativos dos medicamentos atualmente no mercado mostra que vários deles incorporam esse ciclo. Alguns estão em alta demanda, como montelucaste e ciprofloxacino. Outro caso é o do medicamento ledipasvir, usado no tratamento da hepatite C e que apresenta um espirocilopropano ligado a um heterociclo nitrogenado.
Apesar desses precedentes, não existem muitos estudos sobre a atividade de moléculas que apresentam espirociclos do tipo citado. Assim, em relatórios existentes, pode ser observado que esses compostos atuam como inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV-1, L-fucosidase e β-lactamase. Mas, no caso específico dos bis(spiro-2,4-diidro-3H-pirazol-3-ona) ciclopropanos, há apenas um relato que se refere à atividade inibitória de produtos de glicação avançada (AGEs) para o tratamento da esquizofrenia .
Devido ao conhecimento que temos sobre a bioatividade dos bispirazóis e sua grande semelhança estrutural com os espirociclopropanos derivados, a proposta de pesquisa que realizamos pretende continuar com o estudo da bioatividade desses compostos e, da mesma forma, propõe a síntese de uma série de bis (espiro-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona) ciclopropanos para avaliar sua atividade leishmanicida e/ou antitumoral; bem como determinar seu mecanismo de ação (antioxidante, citotóxico e/ou interferência na replicação do DNA).
Objetivos Geral: Avaliar as atividades antioxidante, citotóxica, leishmanicida e genotóxica de espirociclopropanos derivados de 4,4´-(arilmetileno)-bis-(1-fenil-3-metil-1H-pirazol-5-óis).
Objetivos específicos:
- Sintetize bis(spiro-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona)ciclopropanos a partir de 4,4´-(arilmetileno)-bis-(1-fenil-3-metil-1H-pirazol-5-ols).
- Avaliar a atividade in vitro de ciclopropanos bis(espiro-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona) contra Leishmania mexicana e várias linhagens de células tumorais humanas: astrocitoma cerebral (D-384), adenocarcinoma prostático grau IV (PC -3), adenocarcinoma da mama (MCF-7), carcinoma do cólon humano (RKO) e carcinoma do pulmão (A-549); além das células normais.
- Determinar os possíveis modos de ação (antioxidante, interferência na replicação do DNA) dos bis(espiro-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona) ciclopropanos.
Instituições participantes:
UTE, UCE, UTPL.
Participantes:
Gerente de projetos Jorge Humberto Heredia Moya.
- Jorge Humberto Heredia Moya
- Patrício Rojas Silva
- Olalla Barreiro Costa
- Ana Maria Poveda Gabaldon
- Javier Santamaría Aguirre
- Karen Elena Tufiño Geacoman
- Jorge Esteban Pérez Barrera
- Rommel Emilio Guevara Santander
- Juan Jaime Quinatoa Jami
- Juan Carlos Romero Benavides
- Natália Catalina Bailon Moscoso
Orçamento premiado: $50000
Situação do projeto: Em andamento.
