Resumen Ejecutivo: Los desórdenes en la melanogénesis, la hiper-pigmentación, las manchas debido a la edad, así como algunas formas del cáncer de piel están asociados a la sobre-producción de melanina en las capas basales de la piel. La producción de melanina esta catalizada en los primeros pasos de la ruta bioquímica por la enzima tirosinasa (EC.1.14.18.1), que hace posible la oxidación enzimática del aminoácido tirosina hasta dopa-quinona. Por todo esto y debido a su amplia distribución en la escala filogenética, esta enzima ha atraído el interés de la comunidad científica internacional en la búsqueda de potentes inhibidores, que posibiliten su utilización en la industria alimenticia como aditivo de alimentos para retardar su proceso de descomposición, como es el caso de vegetales y vinos, en la industria farmacéutica para las enfermedades de la piel, en la industria cosmética como agente despigmentante de la piel y en la industria agroquímica como un medio alternativo para el control efectivos de insectos dañinos a los cultivos.
No obstante, los compuestos disponibles en la actualidad, tanto para terapéutica-cosmética como para aplicaciones industriales carecen de un buen perfil fármaco-cinético/toxicológico y/o tienen problemas de efectividad. Tomando en consideración todos estos factores se puede concluir que incrementar la rapidez en el descubrimiento de nuevos inhibidores de la tirosinasa (ITs), y su introducción en el mercado, es de gran impacto en la comunidad nacional/internacional. No obstante, el descubrimiento de tales compuestos activos puede resultar un proceso financiero de riesgo y científicamente complejo. El empleo de técnicas computacionales (DRY) de diseño ‘racional’ constituye una útil herramienta para abaratar los costos y disminuir el tiempo de investigación requerido para la obtención de los objetivos propuestos aumentando la posibilidad de éxito en el descubrimiento de nuevos quimiotipos (nuevos esqueletos químicos bases, conocidos como cabeza de serie). Es por ello que en la presente investigación se pretenden combinar técnicas computacionales de probada efectividad con otras que se desarrollen en la propia investigación para, una vez identificados nuevos “cabezas de serie (compuestos líderes)” activos contra la enzima tirosinasa, efectuar el diseño biosilico de nuevos agentes más potentes y menos tóxicos. Dichos compuestos serán sintetizados/obtenidos y evaluados experimentalmente (WET). Por tanto, con la presente investigación se pretenden descubrir (seleccionar/identificar o diseñar/optimizar) nuevas familias de compuestos químicos con marcada acción frente a la enzima tirosinasa que tengan potencial utilidad en la industria médico-farmacéutica, agro-química y cosmética. Además, todos los aspectos teóricos que se descubran/desarrollen durante esta investigación serán implementados computacionalmente generando un software libre multiplataforma que permitirá la automatización del proceso de descubrimiento de este importante tipo de compuesto (nuevo sistema experto).
Objetivo General: Obtener nuevos modelos matemáticos (filtros ADME/Tox, Similitud Molecular, QSAR, Docking Molecular, Análisis de Acantilados de Actividad y Sistema Químicos) y proponer una estrategia más completa de cribado computacional que hagan más efectiva la identificación de potentes ITs a través del cribado virtual de base de datos (y/o diseño de novo) y que permita realizar los ensayos bioquímicos (Enzimaticos) e in vitro de los compuestos más prometedores de manera más racional.
Objetivos Específicos
- Realizar una búsqueda intensiva que permita ampliar la base de datos (Conjunto de compuestos químicos) de clasificación incluyendo compuestos a los que se les ha reportado experimentalmente actividad contra la enzima tirosinasa y otros inactivos, luego conformar otra para estimar la potencia de nuevos ITs a partir de información cuantitativa de la actividad.
- Desarrollar modelos QSAR utilizando técnicas de aprendizaje automatizado para estimar el paso de moléculas de membranas biológicas, ej., BBB (SNC), Piel, etc.
- Obtener modelos QSAR que permitan estimar el impacto medioambiental de las sustancias descubiertas utilizando puntos finales terrestres, aéreo y acuático.
- Extender y generalizar teóricamente los índices QuBILs-MAS empleando multi-métricas en 2D (Formas N-lineales algebraicas) y nuevos operadores de agregación, así como implementar su empleo en la plataforma TOMOCOMD-CARDD.
- Generar modelos de búsqueda de similitud molecular multi-referencia empleando operadores de agregación generalizados y diferentes representaciones moleculares implementando computacionalmente las mejores configuraciones que permitan enfocar las bibliotecas químicas.
- Obtener modelos matemáticos QSAR, utilizando descriptores moleculares TOMOCOMD-CARDD (Método QuBILs-MAS extendido y generalizado al igual que QuBILs-MIDAS) y diversas técnicas estadísticas, de aprendizaje automatizado y de inteligencia artificial disponibles en WEKA, que permitan clasificar los inhibidores de la tirosinasa y estimar la potencia de los compuestos activos.
- Obtener sistemas ensamblados (meta-clasificadores de diferentes tipos, ej., de selección, de fusión, entrenados, etc) de cribado virtual que permitan la identificación/descubrimiento de potentes IT de forma más precisa que utilizando modelos individuales.
Instituciones Participantes:
USFQ, UC, PUCESE, UEA, IKIAM.
Participantes:
Director del proyecto Yovani Marrero.
- Yovani Marrero
- María Elena Cazar
- César García
- Xavier Quiñonez
- Dagoberto Acosta
- Karel Dieguez
- Roldán Torres
Presupuesto adjudicado: $59880
Estado del proyecto: Firma de convenios.
